国内首款CAR-T产品“临产”背后：研发靶点扎堆 企业生存承压
近日，复星医药旗下复星凯特CAR-T产品FKC876（阿基仑赛注射液）的上市申请进入行政审批阶段，预计将在近期获批，有望成为国内首款CAR-T疗法产品。
与此同时，2月23日，美国百时美施贵宝（BMS）旗下的Juno Therapeutics公司研发的CAR-T细胞疗法——Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）获批上市，用于治疗至少2种其他全身疗法后无应答、或治疗后复发的某些大B细胞淋巴瘤成人患者，该产品是美国FDA宣布的第四款CAR-T疗法产品。
北京康爱瑞浩生物科技股份有限公司副总经理李君阳3月1日接受21世纪经济报道记者采访时说道：“2021年，我们有望迎来CAR-T细胞疗法的大爆发。随着国家监管政策的逐渐完善，以及资本市场向未盈利生物医药企业敞开了大门，肿瘤免疫细胞治疗前景广阔。”
CAR-T产品是嵌合抗原受体T细胞免疫的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果。然而其热度早在2年前便达到顶峰。随着国外CAR-T疗法产品不断获批上市，细胞治疗行业在国内资本市场上热度不断升温。
在李君阳看来，随着复星凯特CAR-T产品获批在即，CAR-T概念再度火爆。实际上这是原有风口期资本布局后获得回报的自然逻辑产物。当下行业内各路入局者研发靶点扎堆，未来能脱颖而出的可能只有几家企业。剩余玩家如若不寻求转型，或逃离不了被兼并、收购的命运。
赛道拥挤
一个不争的事实是，行业内研发产品靶点同质化严重，场内厮杀格外惨烈。
据统计，国内CAR-T细胞治疗有175项试验涉及CD19的靶点，也就是说全部集中在血液瘤领域，其中128项为CD19 CAR-T单药治疗，同时CD19 CAR-T细胞还与其他治疗联用，如CART-22(18个试验)和CAR-T-20(13个试验)。BCMA是研究第二多的靶点，共有43项试验，其中27项临床试验使用BCMA、CAR-T作为唯一疗法。目前全球以CD19为靶点的CAR-T临床试验项目占比高达53%，BCMA靶点排在第二，占比14%。与此同时，CAR-T临床试验约有75%主要集中在血液瘤领域，实体瘤目前占比依旧较小。
全国肿瘤登记中心数据统计，癌症患病人数由2015年的395.24万人增加至2019年的439.97万人，预期2024年将逼近500万人。人类不断探索癌症治疗方法，对于新药、特效药的需求也不断攀升。
“预计今年内首款CAR-T产品便会获批，届时复星凯特或成为该领域内的头部玩家，强大的示范作用与先发优势可使其迅速占领市场，同时行业内相同研发管线的企业发展有可能出现较大的波动”。李君阳在接受21世纪经济报道记者采访时表示。
医药领域虽然市场巨大，盈利空间广阔，但由于细分领域众多，宏观需求对于单项产品供给、盈利的影响过于表面。而国内现有CAR-T产品靶点针对的适应症（即血液瘤）由于其病患池与增速的特殊性，将该产品的市场量级限制在万人级别，与胃癌、肝癌等其他疾病的十万人年增量、百万人现有存量相比，盈利空间过于狭窄。
据李君阳分析，对国内即将首个上市的CAR-T产品，企业定价原则势必遵循前期研发成本摊平原则，从目前CAR-T的制备工艺、周期等综合来看，国内上市的CAR-T细胞治疗产品价格预计在50万元左右。
近几年，医疗改革大刀阔斧，通过医保谈判纳入了大量创新药产品，也通过带量采购、两票制等压缩开支，但是2018-2019年，医保支出增速仍然高于收入增速。在这样的情况下，医保未来纳入更多新药趋势必更谨慎。
“此番境遇，存量本就不多的患者对于新产品的选择会更审慎，且CAR-T产品并不能作为一线硬性治疗手段，80%的血液瘤患者可以通过传统手段进行病情控制，只有约20%传统医疗手段起效甚微的患者有可能选用CAR-T细胞治疗产品，市场空间又被进一步压缩。”李君阳补充道。
转型压力
“一旦复星凯特CAR-T产品获批，对于其他公司具有示范效应，但同时也意味着赛道拥挤空前。拥有核心技术、尚未获批的企业未来还有机会，但行业内留存位置也仅有3到5家。”李君阳指出：“研发管线严重拥堵，多靶点细胞治疗产品研发成为各大企业追逐的热点，除龙头外的其余企业都将面临转型难题。”
从长期角度来看，单靶点单适应症的产品不符合药企逻辑。以康爱生物选择的细胞免疫治疗中的另一个分支——多靶点复合抗原细胞毒性T细胞（MTCA-CTL）为例，其是非基因修饰、多靶点的细胞免疫治疗产品，基础适应症为胃癌的治疗方法未来或有计划将适应症扩展到宫颈癌、肺癌、结直肠癌和脑胶质瘤领域。相较于诸如复星凯特阿基仑赛注射液这类CAR-T细胞治疗产品，多靶点产品因适应症的拓宽而拥有更广阔的市场量级。
但值得注意的是，相同的靶点，未来CAR-T不仅要迎战同类产品，或许还要面对来自竞品的跨界竞争。
CAR-T和双特异抗体治疗机制非常接近。同一个靶点，CAR-T是在体外修饰好再输入体内，双特异抗体是在体内完成这个动作。同时，双特异抗体的治疗成本也远低于CAR-T。多款双特异性抗体的临床试验表明，它们可以在治疗难治性血液疾病，甚至是对CAR-T疗法产生耐药性的患者中产生良好的效果。
李君阳表示：“行业内一些缺少核心技术的企业后续策略应转向其他靶点，以扩充适应症、减少治疗并发症风险以寻求存活转型。”
不过，凭借“license in+CRO+VC”经营模式在生物医药圈一炮而红的再鼎医药也为其它成长型创新药企业提供了新的思路。所谓license in模式是一种产品引入方式，核心是“产品引进方”向“产品授权方”支付一定的首付款，并约定一定金额的里程碑费用（按品种开发进展）以及未来的销售提成，从而获得产品在某些国家（地区）的研发、生产和销售的商业化权利。
“当下较为火热的license in模式较为契合成长型企业，从国家层面来说在医药基础研发层面投入仍有欠缺。在创新药项目发现和管线构建方面，自主研发也早已不再是国内创新药企的唯一方式，通过该模式减少转型压力，厚积薄发寻找自主科技创新道路。”李君阳总结道。
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谋求终端渠道却频频“爆雷”药企并购医院进退两难
此前在医改大环境下，传统药企纷纷布局医疗服务。但原本看似合情合理的转型，却频频遭遇现实打击，医疗机构并购标的频频爆雷，使得此种药企谋求控制终端的商业模式再次蒙上阴影。
日前，济民制药10天内连续更新5则公告，均是关于控股子公司业绩承诺补偿和控股子公司收到法院传票及民事起诉状的进展更新。这个控股子公司是鄂州二医院，源于2年前的对医院项目的一起并购。
“受‘4+7’带量采购、两票制、一票制试点等政策的影响，没有中间环节倒逼传统药企尝试与医院形成闭环，变相转型。但是大多数药企高估了自己对医疗机构的运营能力，或醉翁之意不在酒，药企和医院的运营管理其实是两个概念，逻辑并不相同。”面对此种爆雷乱象，8月13日，北京康爱瑞浩生物科技股份有限公司副总经理李君阳接受21世纪经济报道记者采访时表示，隔行如隔山，做药的跨界做医院多少会出现力不从心，还是应该专业人做专业事。
失败的尝试
药企在医疗产业链上属于医院的上游，加上从国家层面上正大力鼓励社会办医、推进公立医院改革，导致大量资本聚焦抢占下游医疗产业链。然而伴随国家机构改革和政策的调整，药企明显无所适从，市场频频“爆雷”。
鄂州二医院的原股东浙江尼尔迈特针织制衣有限公司因未履行业绩补偿承诺，与济民制药对簿公堂。此外，鄂州二医院还陷入一起超过1400万元的还款纠纷。
面对济民制药的“一地鸡毛”，北京一健康产业股权投资基金投资经理王俊分析指出：“济民收购医院的失败主要是因为收购标的的特殊性，中国的医疗服务机构水平参差不齐，真正优质医疗资源仍以公立医院为主，采用收购的方式布局医疗服务板块，直接面对的问题就是好的医疗服务机构不会出售或不能出售，可供出售的资产难免在各方面存在潜在问题，比如通过鄂州二医院的还款纠纷可以看出该院过去在管理上的混乱。”
但优质标的也不能完全避免失败。曾经有千亿市值支撑的某药企，投资管理了包括普宁康美医院、梅河口中心医院、荣昌中医院、开原市中心医院、通化县人民医院在内的数十家公立医院，并托管100多家公立医院药房。
如今，惨烈的财务数据与商誉减值宣告了该药企的公立医院改制、托管模式并不成功。“步子迈得太大，而实际能力无法匹配理想。一次性布局这么大体量的医院，消化也需要过程。医院管理+供应链管理的模式没有如期实现盈利。”李君阳分析道。
药企的向下游转型扩张之路频频爆雷，最重要的原因是企业在选择收购标的或发展方向时，往往忽略了和自身业务的协同性，公司的管理能力。
王俊表示：“我们往往会认为药企进军医疗服务领域是有优势的，但其实并不是如此。首先药企收购数家医院后，实际上对自身产品的销售提升是有限的，收购医院并不能够利用药企现有的资源和渠道；其次药企更多的是以研发、生产、销售为主业，其实在医院管理方面并不具备经验，所以药企收购管理医院往往需要依靠外聘人才和团队来进行，这样在团队信任、收购判断、后续管理方面都存在一定的问题。”
破局之法
王俊表示：“医疗产业大部分的入口都在医院，医院是非常关键的产业链环节。产业链上的各家企业都能认识到收购医院带来的好处，所以这几年上市公司对医院的收购建设热情都很高。”
频繁爆雷对于行业最大的影响在于上市公司要为过去的盲目投资买单。
“不管是处理资产、还是偿清并购贷款，都需要时间去消化，上市公司的投资并购活动明显下降。”王俊认为：“与此同时，投资人在市场上对于并购的反馈不再像过去一般的积极，不再有2015年一旦推出并购，就会带来数个涨停的情况。利好则是投资人会更加理性的看待上市公司的并购。”
针对医院项目，李君阳建议有两条思路可以参考，“一个是与外部资本合作，等医院运营走上正轨、进入良性循环，再并入主体作为子公司，这样可以很大程度上减少风险。另一方面，则是只在股权体制上体现资金投入，而不参与实际管理。因为重新设立一套熟悉医院管理的团队对于药企来说并不是一笔小投入，而只做个别岗位的调控，可能效果并不能完全理想。”
但并购医院、药房这些并非药企转型的唯一出路，在李君阳看来，做药的还是应该专心做药。“传统药企向创新药转型也是一个值得考虑的转型方向。目前很多创新药的企业都是购买国外二期或者三期这些快进入临床阶段的专利，在此基础上再进一步做研发。此举不仅降低了研发风险，还顺应了国家政策。此外，创新药企业做医院项目合作时针对性更强。以康爱生物为例，由于主营业务是针对细胞治疗和免疫力检测，因此合作的医院往往都是肿瘤医院。相比于公立医院、民营医院，专科医院的并购由于产品匹配度高，在很大程度规避了风险。”
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